免疫耐受

免疫耐受（ immunological tolerance ），免疫系统对一种或多种抗原的特异无反应状态。表现为对该抗原的刺激既不产生抗体，也不产生细胞免疫。这种无反应状态和有反应状态一样也是有免疫学特异性的，也就是说对某种抗原耐受的机体，对其他抗原仍能照常产生免疫反应。又有完全耐受和不完全耐受之分，前者表现为对耐受抗原完全无反应；而后者则为对抗原的反应微弱，或只能产生少量低亲和力的抗体如IgM。正常机体的免疫系统对外来的抗原应表现为正反应，也就是产生抗体或细胞免疫，最终把不是自身成分的外来抗原清除。正常的免疫系统对自身成分则应表现为耐受状态，不发生免疫反应，不排斥自身的组织或细胞。免疫系统对自己和非己抗原成分的这两种截然不同的反应方式对种系发生或个体发生都十分重要。没有对自身抗原的免疫耐受，从种属到个体都不可能存在，在发育成长之前任何个体就被自身免疫系统所消灭。没有对外来抗原的特异免疫反应，特定的生物即不能形成，也不可能在多种外源生物侵袭下成长壮大。自身耐受的维持也是个体生存、正常生理功能得以进行的保证。反之自身耐受的破裂产生自身免疫性疾病。此外，过敏性疾病的阻止和控制，器官移植或骨髓移植均涉及免疫耐受问题。

两种免疫耐受现象

1945年美国R.D.欧文观察到异卵双生小牛的胎盘上有共同的血管供应。在双生小牛中每一头牛身体内有它自身的和同胎另一头小牛的两种血型的红细胞。他认为这种一个个体之所以能耐受另一个体不同血型的细胞的存在，是由于胚胎期双生小牛在子宫内有共同的血管供应，它们的血细胞在胚胎期在两者体内交互流通。他进一步观察发现这对异卵双胎小牛可耐受彼此相互的皮肤移植，这种现象称为天然耐受。在此基础上，P.B.梅达沃制成实验耐受模型，并因此获1960年诺贝尔生理学或医学奖。他用遗传基因不同的小鼠A和B做实验，把B鼠的脾细胞给新生出的A小鼠注射，待A鼠成年之后，就可接受移植自B鼠的皮肤。而对来自其他品系的皮肤移植物仍有正常排斥反应（见图）。原因是胚胎期或新生期（如新生A小鼠）接受某种抗原（如B鼠的脾细胞），待成年之后，它的免疫系统则视B鼠的组织或其他抗原为自身的而不予排斥。而对除 B鼠抗原以外的异体成分仍能识别和排斥。梅达沃又给已产生耐受的 A成年鼠注射正常成年同基因A鼠的淋巴细胞，则它对B鼠皮肤的耐受就被打破，这一重要的发现说明A鼠在胚胎期受到B鼠抗原刺激，能与B系抗原起反应的淋巴细胞克隆便被抑制或排除，于是A鼠对B鼠抗原产生耐受，当这种已有耐受性的A鼠接受正常A鼠的淋巴细胞注射，体内又重新出现各种有功能的淋巴细胞，于是又出现对B系抗原的排斥反应。这说明注射进来的正常A鼠淋巴细胞可以打破耐受，也就是耐受A鼠体内的淋巴细胞的被抑制或排除是造成耐受的原因，这一点把人们对免疫耐受的认识从整体水平进一步推进到细胞水平。应用结构更清楚的蛋白质抗原诱导人工耐受，更能深入了解诱导耐受产生的分子结构。

影响免疫耐受的因素

从上述实验研究可知，免疫耐受是免疫系统与特异抗原在特定条件下相互作用的结果，所以耐受的产生主要与机体免疫系统状态和抗原的类型、数量有关。免疫系统在不成熟的胚胎期或新生期较易产生耐受，而诱导成年动物的免疫耐受只有在免疫系统功能低下或受抑制（如全身X射线照射，服用免疫抑制药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，以非特异地破坏淋巴细胞）时才有可能。机体的遗传背景也影响耐受现象的产生，有自身免疫或过敏反应倾向的机体难以诱导耐受。影响产生免疫耐受的抗原条件是抗原的类型，以卡介苗(BCG)为例，可溶性形式的BCG容易产生耐受，而聚合形式的则是免疫原，溶解状态的单体形式是耐受原而聚合的沉淀物就是很好的免疫原。抗原的剂量对产生耐受也很重要，特别大量和特别小量的抗原易于诱导耐受。不易代谢的物质是耐受原，如肺炎链球菌多糖，人工合成的D-多肽不易被酶降解，在体内虽可被吞噬细胞吞噬，但不易被消化，可不断释放到循环中，与抗体结合后就不易激发免疫反应而导致免疫耐受。

免疫耐受的机理

免疫反应过程由单核巨噬细胞、T细胞和B细胞的分工和协作完成，所以免疫耐受过程亦与三类免疫细胞的功能有密切关系。单核吞噬细胞处理－呈递抗原给T和B细胞，是引起免疫反应的起始细胞，单核吞噬细胞的先天发育障碍或后天因素造成的缺损都可诱生免疫耐受。实验证明新生期容易产生耐受的原因亦与此时单核吞噬细胞数量较少、功能不成熟有关。T和B细胞在产生免疫耐受中的作用尚知之不详。总的来说，T和B细胞都可诱导耐受的产生，T细胞较B细胞更易诱导。T细胞产生耐受的潜伏期短，持续时间长，而B细胞建立的耐受潜伏期长，持续时间短，这与它们个体发生过程的不同有关。T细胞在胸腺内分化发育，而胸腺造就T细胞的能力在胚胎期和新生期最活跃，到青春期后胸腺逐渐退化萎缩。所以成年动物的T细胞很少有更新，因此形成耐受的T细胞就能持续很长时间。反之，B细胞在骨髓成熟，而骨髓终生有功能，不断有新的B细胞投入运作，耐受的B细胞不断被新的细胞所代替，因此B细胞的耐受状态持续时间短。

早期研究证明，在胚胎期与自身成分起反应的细胞克隆被排除就产生自身耐受，但新的资料证明正常机体内存在着针对自身某些成分起反应的淋巴细胞克隆，只是在正常情况下处于抑制状态，不能活化起反应而已。在异常情况如感染、电离辐射中就可活化产生自身抗体。因此在免疫耐受中除细胞和因子的作用外，免疫调节机制也有重要作用。

有关B细胞产生耐受的学说，最早有著名的克隆流产学说：机体内存在着成千上万种能与体内（自己的）和外界非己的抗原起反应的细胞克隆。每一种细胞克隆专一地与某种抗原起反应，这就产生了免疫反应的特异性。若免疫系统在不成熟时即与某种抗原(自身的或异体的)相遇，这就可使针对这种抗原起反应的淋巴细胞克隆夭折(流产)，待到成年之后机体再与这个抗原相遇也不会发生反应。而体内其他的无数种细胞克隆继续存活。成年后，某种抗原出现即有特异的细胞与它起反应，产生抗体或细胞免疫。新的证据证实，B细胞在体内发育的早期阶段，细胞膜表面带有IgM受体，此时与抗原相遇则表现为耐受。B细胞在体内进一步发育成熟则细胞膜表面既带有IgM又带有IgD受体，此时与抗原相遇则表现为免疫反应。还有人证明，成年鼠的脾细胞中没有带针对自身抗原的受体，而将同一鼠的骨髓细胞取出，让它在体外成熟为B细胞，则其细胞表面就出现能与自身抗原起反应的受体，这说明B细胞在体内由骨髓内前体细胞发育成熟的过程中，与体内抗原相遇则该细胞的克隆被排除。若该骨髓前体细胞在体外发育成熟，不与自身抗原接触，则其细胞克隆不被排除，却能存活下去。再遇自身抗原就能起反应，而不表现为耐受。

有人认为T细胞在免疫耐受产生中的作用似B细胞，也有特异的自身反应性T细胞克隆的流产或排除，从而导致耐受。1970年格尔雄发现能抑制 B细胞产生抗体的抑制性T细胞 (Ts)。后来单克隆抗体技术又证明人类的Ts表面的标志是CD8分子（小鼠的是Lyt.2＋）。实验证明这种Ts细胞不但使B细胞反应抑制，也可抑制T细胞的功能。对某一抗原有耐受性的小鼠体内就有数量多、功能强的Ts细胞，把耐受小鼠的脾细胞注射到正常小鼠体内，则使正常小鼠也不能对这种抗原起反应，而接受了耐受动物的Ts细胞的动物，也表现为免疫耐受状态。这种被动转移Ts细胞的实验说明Ts细胞在免疫耐受状态的产生方面也是重要的。

免疫网络学说

认为抗淋巴细胞的抗体可以与淋巴细胞的抗原受体结合而阻止其分化发育，另一方面抗独特型抗体可以激活Ts细胞而诱导产生免疫耐受。综上所述免疫耐受现象是由抗原诱导产生的特异无反应状态，参与这一过程的细胞、分子甚至某些基因成分是很复杂的，而耐受状态的维持及解除又有多种体内、体外的因素参加。

免疫耐受现象的临床意义

这方面的研究主要用以解释自身免疫性疾病的发病机理，维持自身耐受以阻止或治疗自身免疫病，以及应用诱导耐受的手段来维持移植器官的存活，阻止排斥发生。免疫耐受状态的维持必须有耐受原持续存在，自身抗原不仅在胚胎期诱导免疫系统对它的耐受，而且成年以后仍不断地刺激新生的淋巴细胞来维持耐受。所以通常情况下，机体的自身耐受十分稳定。在异常情况下，如免疫细胞自发突变，受抑制的细胞又发生活化，免疫抑制药物破坏Ts细胞，则抑制自身抗体产生的能力可下降或消失。某些病原生物与人体某些组织有共同的抗原结构。当乙型溶血性链球菌感染时活化的TH细胞辅助B细胞产生抗体，由于乙型溶血性链球菌与人体的肾小球基底膜之间有共同的抗原结构，这打破了机体对肾小球基底膜的耐受而引起肾小球肾炎。已有报告在成年大鼠、狗、猴和人体内诱导建立对同种异体移植物的免疫耐受。在人类骨髓的同种异体移植已有成功的报告，但迄今对整个移植器官的耐受还没有成功。在对异体移植器官建立免疫耐受的尝试中，人们在移植物方面寻找抗原性匹配，供者与受者之间抗原越相同或相近则越易耐受。从近亲、父母兄弟姐妹中寻找供体移植成功的可能性越大。另一方面还需从移植物中尽量去除能引起受体免疫反应的成分。在受体方面也须尽量排除能与移植物发生免疫反应的细胞（如TH细胞或活化的T细胞），并且在受者体内设法活化或诱导天然抑制细胞。应在受者体内建立对移植物的免疫耐受，而不是依赖免疫抑制药物来维持移植器官的存活。