药物变态反应

药物变态反应（ drug allergy ），由药物引起的全身或局部变态反应病变。又称药物过敏。是药物不良反应的一个类型。其表现有发热、各种形态的皮疹、溶血、肝、肾病变以至休克等。以上现象轻重不一，均与应用的药物种类、方式等不同和机体的反应性不同有关，临床上应与发热、发疹性疾病鉴别。处理方法为立即停用引起反应的药物，并对症治疗。发生药物变态反应者，一般不应再用引起过敏的药物。由于药物学的进展，一些毒性（安全系数较低的）药物被逐渐淘汰，而容易引起致敏的合成药物大量问世，所以药物变态反应的发生率逐年升高。药物变态反应成为药物不良反应中最常见的类型之一，如果不能及时诊断，有时可发展至致命后果。它易于发生在有特异体质的患者身上，且与剂量无关，可由极小剂量引起。例如青霉素变态反应可以因吸入医院内受青霉素污染的空气而发生。最常引起药物变态反应的有青霉素、氨基比林、巴比妥类、呋喃唑酮、血清制剂、重金属盐等。各种药物不良反应的比较列如表1。

表1　药物不良反应

过量反应	即药物中毒，因药物过量，或虽未过量，但由于机体排泄或代谢障碍，导致体内药物蓄积。如洋地黄中毒
药物耐受不良	因体质差异而不能耐受正常剂量的药物。如低剂量洋地黄化
药物特异反应性	因遗传原因致生物化学过程异常而导致的对某些药物的异常反应。如由于6–葡萄糖脱氢酶缺乏所致的药物性溶血
二重感染	因应用抗菌药物导致菌群失调而引起的继发感染。如应用抗生素所致的葡萄球菌性肠炎
药物变态反应	有变态反应体质者对药物发生的免疫反应。如药物热、药疹

①机体有变态反应素质。②药物有致敏性。有相似结构的药物，致敏性也相似。例如对四环素敏感者，常对其他四环族药物也敏感。③药物与机体有足够的接触。药物变态反应可属于盖尔和库斯二氏分型中的任何一型，分述如下。

Ⅰ型药物变态反应

药物抗原进入机体，刺激机体产生相应的抗体，抗体附着在肥大细胞上，使之致敏。被致敏的肥大细胞再次接触同一药物抗原时，即在肥大细胞表面发生抗原–抗体反应，导致肥大细胞释放出所含的颗粒和颗粒中的化学介质，它们作用于不同的组织和器官，产生不同的效应，例如血管扩张、通透性增加使血管腔容量增大而血容量减少，最后导致血压下降；血管扩张和血液内液体成分的渗出使皮肤黏膜充血、水肿，表现为各种皮疹。介质作用使呼吸道黏膜肿胀，还引起小气道平滑肌收缩、气道分泌物增多，结果小气道阻塞，呼吸阻力增加。临床表现为哮喘；如果肠道、胆管、输尿管、子宫等部位的平滑肌痉挛，则分别引起肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛、痛经和流产等。肥大细胞释放的过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子可以吸引嗜酸性粒细胞，使外周血液嗜酸性粒细胞增多，局部有嗜酸性粒细胞浸润，分泌物中也可出现嗜酸性粒细胞（见图）。

药物变态反应图示

Ⅱ型药物变态反应

药物分子进入机体后，附着在细胞膜上，并刺激机体产生相应的抗体，抗原抗体反应在细胞膜上发生，直接导致细胞破坏。在这过程中还可以有补体参与作用。Ⅱ型变态好发生于血细胞。如由药物引起的溶血、粒细胞缺乏症、血小板缺乏症等。

Ⅲ型药物变态反应

药物抗原进入机体，刺激机体产生相应的抗体。抗原抗体在血液内形成复合物，复合物可能被肾脏排泄，也可能被吞噬细胞吞噬。如果复合物在组织中沉积，即可激活补体，吸引中性粒细胞对复合物进行吞噬，如果吞噬失败，中性粒细胞解体，释放出溶酶体酶，则导致组织溶解。抗原抗体复合物主要沉积在血管的基底膜，因此其基本病变是血管炎，可发生于身体各个部位及重要脏器，会导致这些脏器的功能障碍。

Ⅳ型药物变态反应

此型反应没有抗体参与，药物直接作用于淋巴细胞，使之致敏；被致敏的淋巴细胞再与药物抗原发生反应，释放介质而引起组织损害。这一类反应发生得较慢，一般在接触致敏药物后24小时或更长时间才有临床表现，如一些外用药物引起的接触性皮炎。

临床表现

有如下几种：

发热

常是药物变态反应的最早信号，它与感染性发热的区别是药物热的热度常较高，而患者的全身反应却较轻；应用各种退热药的效果常不明显，但如停用致敏药物，则热度常可自行消退。其与感染性发热的区别见表2。

表2　药物热与感染性发热的区别

	感染性发热	药物热
发生机制	感染	药物变态反应
发生时间	经一定潜伏期后发生	初次用药往往在1～2周后发生，再次用药多在数小时至1天内发生
热型	不同传染病有不同的热型	低热或高热，以稽留高热多见
全身情况	感染中毒表现，一般较重	一般较轻
消退	随感染消退而逐渐消退，其他退热措施可暂时有效	停用致敏药物后往往迅速消退，其他退热措施效果不大

皮疹

表现为各式各样的皮疹，称药疹。其形态与所用药物的药理性质无关。常见的药疹有荨麻疹和血管性水肿、猩红热或麻疹样皮疹、湿疹、多形红斑、紫癜、固定性药疹等。皮疹的类型与药物的药理性质无关(表3)。

固定性药疹是比较特殊的皮疹，它是部位固定的皮疹，初起时为充血性，以后遗留色素沉着，这种色素消退很慢，或永不消退，当再次应用同一药物时，又在原来出疹的部位发生皮疹。

休克

往往在注射药物后立即或数分钟内发生。常伴发皮肤瘙痒、荨麻疹、哮喘等，重者全身青紫、神志丧失、心率增速、呼吸困难、血压下降、大小便失禁等。

血细胞改变

严重的药物变态反应可致血中嗜酸粒细胞增多。Ⅱ型变态反应常导致溶血或血细胞减少。可仅表现为粒细胞或血小板减少，但偶尔也可以是全血细胞减少。

肝、肾功能损害

许多药物要通过肝、肾代谢，所以全身性药物变态反应也可伴有肝、肾的损伤。

诊断

用药后发生的不良反应可以是变态反应性的，也可以是非变态反应性的。临床上，药物变态反应要与药物中毒、因个体差异对药物的不耐受或对药物特异质反应等相区别。

药物热可能被认为是原发病未得控制，从而加大用药剂量。例如治疗扁桃体炎时出现的猩红热样药物疹，可能被误认为猩红热而加大抗菌药物的剂量。

药物变态反应诊断的主要目的是明确致敏药物，以防再次发生反应。

皮内试验

阳性反应表现为注射后15分钟内出现的风团和红晕反应。例如，注射青霉素前需要做皮肤试验，中国有明文规定。青霉素皮肤试验使一些青霉素变态反应得以避免。但是，用药物进行皮肤试验有很大的局限性： ①它只能预测发生Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应的可能性。②药液必须没有刺激或扩张血管的作用，否则将出现假阳性反应。因此酸性、碱性、高渗、低渗的药物以及诸如组胺、烟酸等的血管扩张药，含有杂质可能产生局部刺激作用的药物都不能做皮肤试验。③这种方法并非绝对安全，青霉素皮肤试验时发生过敏性休克而死亡的已有多次报道。④这种方法并非绝对可靠，有相当一部分病例有假阳性或假阴性反应。

药物激发试验

比较可靠的测试药物变态反应的方法是模仿正常用药途径进行的激发试验。激发试验要求先通过比较安全的途径进行，例如，注射用药物可先行眼结膜或鼻黏膜接触试验，若为阴性反应，再通过注射进行试验。药物激发试验一般不能预测Ⅱ型和Ⅲ型变态反应，所以即使试验结果为阴性，用药过程中仍应随时观察，及时处理。

用外用药物进行接触试验，一般会引起迟发反应。所以观察时间不应少于72小时；口服和注射药物时也可能出现迟发相反应，所以两种不同药物试验的间隔时间不应少于两周。

防治

药物变态反应的预防可分两方面，一是防止致敏，二是防止再次暴露。

药物致敏大多是通过小量多次接触造成的。局部用药最易致敏，故易致敏药物（如青霉素、磺胺药等）应避免局部应用；在食物、化妆品中加入药物尤不可取。已致敏的，绝对避免再度暴露，致敏药物才能确保安全。若致敏药物的暴露不可避免（如破伤风或白喉患者需用抗血清治疗；医务工作者或制药、调剂人员对常用药物敏感），宜慎行脱敏治疗，且作好解救准备。若非绝对必要，以不用为宜。

轻的药物变态反应，只要停用致敏药物即可逐渐缓解；较重的除停用致敏药物外，应加用抗组胺类药物；伴有血压下降、哮喘、昏迷等严重反应的要紧急抢救。抢救药物以0.1％肾上腺素皮下注射为主，同时配合应用皮质类固醇。可能时在注射部位近心端扎一止血带，或用0.01％肾上腺素封闭，以减缓致敏药物的吸收速度。其他必要的措施，如保持呼吸道畅通、吸氧、支气管扩张药的应用等也应视需要跟上。